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中国化粧品安全性評価報告書(完全版)の毒理データをどのように作成するか

日付: 2023-12-16   |    クリック回数: 748

国家薬品監督管理総局は、「化粧品監督管理条例」を実施し、化粧品安全性評価業務を標準化し、指導するため、「化粧品安全性評価技術指針(2021年版)」(以下、「指針」という)を発布し、2021年5月1日から施行した。同ガイドラインでは、2024年5月1日以前であれば、化粧品登録者および申告者は簡易版ガイドラインの要求事項に従って化粧品安全性評価を実施し、製品安全性評価情報を提出することができると規定されている。

2024年5月1日の完全版安全性評価の実施を目前に控え、弊社新安潤コンサルティングでは、完全版安全性評価と簡易版安全性評価における成分の安全性評価の要件を比較し、今後の毒性データの作成について見解を述べさせていただく。

簡易版安全性評価では、4つの成分安全性評価データが認められているが、そのうち2つは完全版安全性評価では認められていない。

・「化粧品安全技術規範(2015年版)」における使用制限成分および許可成分は、その使用要件を遵守する必要がある。

・国内外の権威ある機関(WHO/FAO/CIR/GRAS/SCCS/IFRA)の評価結論など。

・製品中の同じ使用方法の濃度の原材料の企業の過去の使用状況(少なくとも3年間) (完全版の安全性評価は認められない)

・「使用済み化粧品原料目録(2021 年版)」における過去の最高使用量(%)(完全版の安全性評価は認められない)

化粧品安全技術規範」

「化粧品安全技術規範」の制限原料リスト及び許可原料リストにおいて、一部の原料が制限値要件でリストアップされている場合、追加エビデンスを提出することなく、化粧品への原料の使用範囲及び添加量が要件を満たさなければならない。制限値要件のない一部について、国内外の権威ある機関の評価結論を検索し、完全版の安全性評価の要件を満たす必要がある。

国内外の権威ある評価結論

化粧品原料の安全性評価に関する権威ある機関としては、WHO/FAO/CIR/GRAS/SCCS/IFRAなどが一般的である。

一般的に使用されている米国のCIRデータベースでは、「使用済み化粧品原料目録」の3,325成分について関連データを検索することができ、その他の約6,000成分については関連データを検索することができない。CIR報告書が作成されている成分のうち、対応する安全性限度値・制限値が示されている成分については、化粧品の安全性評価のエビデンスとして利用することができ、安全性限度値・制限値が示されていない成分については、評価者は次のステップの評価のために、評価報告書からその成分の毒性学的データを入手することができる。

毒性学的エンドポイントデータに基づく安全性評価

ある成分について上記のデータが得られない場合、毒性学的エンドポイント情報に基づく更なる評価が必要となる。毒性学的エンドポイント情報は、ECHA、NICAS、その他のデータベース、発表論文などの検索により入手することができる。表1には、原材料の毒性学的エンドポイント情報に記載されている内容が示されており、局所毒性データと全身毒性データが含まれている。一般的には、局所毒性のデータが必要であり、全身毒性の反復投与毒性データで十分である。

 

表1 化粧品成分の毒性評価項目

番号 毒性学的エンドポイント 備考
1 局所毒性 刺激性・腐食性 眼、皮膚
2 皮膚感作性
3 皮膚光毒性 原料に紫外線吸収性がある場合は記載が必要である
4 皮膚光形性 原料に紫外線吸収性がある場合は記載が必要である
5 全身毒性 急性毒性 経口/経皮
6 遺伝毒性 遺伝子突然変異試験及び染色体異常試験を少なくとも 1 種類含むこと
7 反復投与毒性 28 日/90 日 経口/経皮
8 生殖発生毒性
9 慢性毒性/発がん性
10 トキシコキネティクス
11 その他 吸入毒性試験は、物質が吸入の危険をもたらす場合に必要である

 

 

表2 試験管内代替物質の要約エンドポイント

毒性学的エンドポイント 試験管内代替法
急性経口毒性 OECD 129 細胞毒性試験を用いた急性経口毒性試験の初期投与量の予測
刺激性/腐食性 OECD 439試験管内皮膚刺激性:再生ヒト表皮モデル試験
OECD 430 試験管内皮膚腐食性: ラット経皮電気抵抗試験(TER)
OECD 431 試験管内皮膚腐食性: 組換えヒト表皮モデル試験
OECD 435 皮膚腐食 in vitro 膜バリア試験
皮膚光毒性 OECD 432 ニュートラルレッド取り込み光毒性試験法(3T3)
OECD 495 活性酸素種(ROS)試験
OECD 498 光毒性-組換えヒト表皮モデル光毒性試験
眼刺激性/腐食性 OECD 492 組換えヒト角膜モデル試験(RhCE)
OECD 491 In Vitro ウサギ角膜上皮細胞短時間暴露(STE)試験
OECD 437 ウシ角膜透過・透過性試験(BCOP)
OECD 492B SkinEthic™ 組換えヒト角膜上皮(HCE)時間毒性試験(TTT)
OECD 438 In Vivo 角膜眼試験(ICE)
OECD 460 フルオレセイン漏出試験(FL)
OECD 494 硝子体ゲル眼刺激性試験(EIT)
OECD 496 In vitro 高分子試験法(OI)
皮膚アレルギー OECD 442C 直接ペプチド反応試験法(DPRA)
OECD 442C アミノ酸誘導体化反応試験法(ADRA)
OECD 442C 動的ペプチド直接反応試験法(kDPRA)
OECD 442D ARE-Nrf2 ルシフェラーゼアッセイ(KeratinoSensTM)
OECD 442D ARE-Nrf2 ルシフェラーゼ試験 (LuSens)
OECD 442E ヒト細胞株活性化試験(h-CLAT)
OECD 442E 骨髄 U937 細胞株活性化試験(U-SensTM
OECD 442E インターロイキン-8レポーター遺伝子試験(IL-8 Luc)
OECD 442E ゲノムアレルゲン迅速検出試験 (GARDTM)

 

上記の現状を踏まえ、化粧品安全性評価の完全版に対応する場合、化粧品原料業界の苦悩がクローズアップされる:

  • 反復投与毒性はコストと時間がかかる;
  • 動物実験が禁止されているため、EUなどの地域で市場需要のある原料・化粧品会社は、動物実験による全身毒性データを得ることができない。

2点目に対して、ガイドラインは「体系的な毒性試験データがない非効能成分やリスク物質については、グループ化/相互参照(Grouping/Read Across)を用いて評価を行うことができる」と提案している。相互参照は、化学構造が類似した物質は代謝経路や化学的・生物学的反応性が同じであり、類似物質の毒性学的特性から対象化学物質の毒性を推測するという事実に基づいている。構造の類似性とは、(1)各化学物質が同じ官能基(アルデヒド、エポキシド、エステル、特殊金属イオン物質など)を有すること、(2)各化学物質が同じ成分を有するか、同じ危険有害性区分に分類され、炭素鎖の長さが類似していること、(3)各化学物質の物理的・化学的性質を観察することで得られる、構造的(炭素鎖の長さなど)に増加する、あるいは変化しないという特徴を示すこと、(4)各化学物質は、構造的類似性により、化学物質又は生物学的作用による前駆体又は分解生成物の可能性が同じであること。

ただし、ここで注意しなければならないのは、ガイドラインにおける相互参照の適用は、非効能成分やリスクのある物質に限定されており、相互参照では化学構造が明確で、使用範囲が狭い物質が要求され、植物抽出物や発酵生産物のような、業界で一般的に懸念されている原料には適用できないことである。

化粧品の安全性評価の完全版の実施は、化粧品/原料企業にとって大きな挑戦であり、企業の対応には多くの疑問がある。我々は、規制当局が一刻も早く対応する実施/審査規則を打ち出すことを期待するとともに、業界のパートナーと共に議論することを歓迎いたします。

 

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